EL PROCESO DE DIFERENCIACIÓN SEXUAL
CARMEN CASTILLO ROBLES
TERESA PRIEGO CUADRA
JESÚS A.FERNÁNDEZ-TRESGUERRES
Dpto. Fisiología. Facultad de Medicina. U.C.M.
La diferenciación sexual en los mamíferos es un proceso secuencial que se inicia con la unión de los gametos femenino y masculino, que determinará el sexo cromosómico. Los cromosomas contienen la información necesaria para decidir el sexo gonadal, el cual a su vez será el responsable de las distintas secreciones hormonales (estrógenos o andrógenos). Estas secreciones actuarán sobre diversas estructuras fetales indiferenciadas, produciéndose así la diferenciación de los genitales externos e internos y del cerebro, lo cual dará lugar finalmente al fenotipo, identidad sexual, habilidades y comportamientos masculinos o femeninos (16).
En este proceso, cada fase depende de la anterior y, en condiciones normales, coinciden el sexo cromosómico, el gonadal, el fenotípico y la identidad sexual. Pero es posible que ocurran alteraciones en alguna de estas fases, ya sean intrínsecas al proceso (alteraciones genéticas,...) o debidas a la actuación de factores exógenos (administración de hormonas a la mujer gestante, ...), lo cual provocará una discordancia en algún de estos puntos.
A continuación revisaremos este proceso y los elementos que lo integran.
1. EL SEXO CROMOSÓMICO: DETERMINACIÓN SEXUAL
Básicamente, podríamos decir que la unión de dos gametos que contengan un cromosoma sexual X dará lugar a un embrión XX, que desarrollará ovarios, mientras que la unión de un gameto X con uno que contenga el cromosoma Y originará un embrión XY, que tendrá testículos. Por tanto, parece evidente que es necesaria la presencia de un cromosoma Y para el desarrollo testicular, ya que la ausencia de este cromosoma dará lugar a una diferenciación gonadal en sentido femenino.
Pero el proceso no es tan sencillo. Se sabe que, aunque el ovario no necesita ningún factor determinante para su diferenciación, se necesitan dos cromosomas X para su correcto desarrollo. Así, las mujeres con Síndrome de Turner (XO) suelen carecer de ovarios funcionales, y en su lugar presentan unas estructuras conocidas como cintillas gonadales. Por otra parte, la presencia de más de un cromosoma X en el varón impide el normal desarrollo de sus testículos, como ocurre en el Síndrome de Klinefelter (XXY); posiblemente, el cromosoma X en exceso impide por algún mecanismo el desarrollo de los gametos masculinos (36).
Todos estos elementos nos indican que para la determinación sexual en sentido masculino es imprescindible la presencia de determinado gen o grupo de genes del cromosoma Y; es decir, el cromosoma Y ha de tener en su secuencia algún elemento inductor del desarrollo testicular. Pero también serán necesarios otros genes del cromosoma X y autosómicos para un correcto desarrollo gonadal. Incluso probablemente también intervengan otros genes en fases previas al inicio de la determinación/diferenciación gonadal, encargados de proporcionar un medio apropiado para la correcta expresión de los genes del cromosoma Y responsables de la determinación sexual (39,40).
· El gen SRY
A finales de los años 70 surgió una teoría que defendía que el elemento responsable del desarrollo de la gónada indiferenciada en sentido masculino era un antígeno de histocompatibilidad denominado HY, cuyo gen se encontraba en el brazo corto del cromosoma Y (45). Hoy se sabe que este antígeno no está relacionado con el proceso de diferenciación sexual, gracias al descubrimiento de ratones macho con testículo carentes de antígeno HY. Ni si quiera su gen se encuentra en el brazo corto del comosoma Y, sino en el largo (8).
Diversos estudios genéticos en varones XX (26) y mujeres XY han permitido delimitar la zona del cromosoma Y considerada responsable de la determinación sexual. En el brazo corto del cromosoma Y, próximo a la región pseudoautosómica, en la zona distal final de la región 1A1, se ha localizado el gen en cuestión, denominado SRY (Sex determinant Region of chromosome Y) (9,41,44). Existen un gen semejante en el ratón, denominado Sry (24), que presenta una analogía con SRY del 80%. La introducción de este gen Sry en embriones de ratón XX da lugar al desarrollo de testículos (25,32).
El gen SRY codifica una proteína (también conocida como TDF -Testicular Determinig Factor-) de 204 aminoácidos que pertenence a un subconjunto de genes denominados SOX, que forman parte de una superfamilia de proteínas con secuencias HMG (dominio de 79 aminoácidos, altamente básico) (11,38). Estas secuencias HMG son las responsables de la unión de la proteína con secuencias específicas de DNA (17,43). Es sorprendente comprobar que el gen SRY, a diferencia de lo que cabría pensar, no está muy conservada a lo largo de la escala evolutiva. Las secuencias de este gen de humanos, ratones y marsupiales no contienen homologías significativas, salvo las regiones HMG (46). Este hecho hace pensar que son estas regiones las que tienen mayor importancia funcional.
Parece que en la diferenciación gonadal masculina intervienen gran número de genes, tanto autosómicos como de los cromosomas sexuales. El gen SRY sería el “iniciador” de una cascada de expresión de diversos genes, que dará finalmente lugar a la trasformación de la gónada totipotencial en testículo. Probablemente, esta proteína actúa regulando la trascripción de determinados genes, facilitando o dificultando la aproximación de ciertas secuencias de DNA y los factores ligados a ellas (16).
La actividad biológica de SRY debe producirse antes de que la gónada en desarrollo se diferencie como testículo, o mientras ésta se está produciendo. En ratón, mediante PCR, se ha visto que el gen Sry se expresa en las crestas genitales a los 10,5 y 11,5 días tras el coito, siendo a partir del día 12 cuando comienzan a detectarse diferencias morfológicas entre los esbozos gonadales de embriones XX y XY (32). En humanos, se supone que el gen SRY se expresa hacia la 6ª semana de gestación.
Posiblemente, el SRY actuaría sobre las células gonadales no germinales, facilitando su trasformación en células de Sertoli.
Una desigual recombinación meiótica entre los cromosomas sexuales X e Y podría dar lugar a gametos X que tuvieran el gen SRY, que podrían dar lugar a embriones XX con testículos, y gametos Y sin SRY, que originarían individuos XY con ovarios. También es posible que ocurra una mutación espontánea en el gen SRY, dando lugar a una mujer XY. La mayoría de estas mutaciones tienen lugar sobre secuencias HMG, lo cual demuestra la importancia de estas secuencias en la funcionalidad de la proteína. El 15-20% de las mujeres XY presentan una mutación en SRY (39).
FIGURA SRY
Se ha postulado la existencia de genes determinantes de la diferenciación gonadal en sentido ovárico, aunque esta teoría no ha podido ser demostrada (7). Esta teoría afirma que los genes responsables de la difenerenciación gonadal masculina se activarían en los individuos XY antes de que lo hagan estos genes determinantes del ovario y los silenciarían. Los individuos XX carecen de SRY, por lo que estos genes “ováricos” no se inactivarían y se expresarían normalmente, dando lugar a la trasformación de la gónada indiferenciada en ovario. Por otra parte, es conocida la exisencia de trastornos de la función ovárica y la ausencia de células germinales en mujeres XO, aunque los fetos XO sí tienen línea germinal (42). Este hecho hace pensar en la necesidad de dos cromosomas X para el mantenimiento de las células germinales femeninas.
SRY
Å
CELULA DE SERTOLI
CELULA DE LEYDIG
Å
ENZIMAS TESTICULARES/ADRENALES AMH
Ä
ANDROGENOS-TESTOSTERONA
5a R DESARROLLO MÜLLER
R-TST DHT
MADURACIÓN WOLF FENOTIPO
MASCULINO
GENITALES EXTERNOS
2. EL SEXO GONADAL
La gónada indiferenciada aparece en la 4ª semana de gestación como un engrosamiento bilateral del epitelio celómico adyacente al riñón mesonéfrico, en la cresta urogenital.
FIGURA CRESTA
Los elementos celulares de la gónada primitiva tienen un doble origen. Por una parte, las células germinales primordiales, precursoras de los gametos, derivan de células posiblemente ectodérmicas localizadas inicialmente en la zona del saco vitelino y el alantoides, las cuales comienzan su migración hacia la gónada en la 4ª semana de gestación (20,34). Parece que la futura gónada secreta una sustancia difusible que atraería quimiotácticamente a las células germinales primordiales (21,33). En esa migración también parece jugar un papel importante la interacción entre estas células y la matriz extracelular de los tejidos por los que discurren en su migración. Las demás células gonadales son derivados mesodérmicos de la cresta urogenital (3,10).
En la 5ª-6ª semana, la gónada primitiva se compone de tres tipos celulares: células germinales; células de sostén, derivadas del epitelio celómico de la cresta urogenital, que darán lugar a las células de Sertoli testiculares y a las células de la granulosa ováricas; y células del estroma o intersticiales, derivadas del mesénquima de la cresta urogenital.
Parece existir una diferencia clara ente la morfogénesis del testículo y la del ovario. Mientras que las células de soporte testiculares parecen diferenciarse normalmente en ausencia de células germinales, éstas son necesarias para una normal diferenciación ovárica.
· Desarrollo testicular.
No parece que la diferenciación de la gónada primitiva masculina dependa totalmente de su colonización por las células germinales, ya que la destrucción de dichas células antes de que lleguen a la cresta genital no impide el desarrollo de la gónada. Por tanto, parece que las células somáticas de la gónada indiferenciada son capaces de desarrollarse como testículo por sí mismas (16,35).
El primer signo de dimorfismo sexual gonadal es la agregación de las células de Sertoli primitivas para formar los cordones espermáticos en el testículo, lo cual ocurre en la 6ª semana (29). Estos cordones tienen en su centro las células germinales primordiales, y las células de Sertoli se disponen rodeándolas. Estas células de Sertoli, además de formar los cordones espermáticos, tienen otra importante función: producir la hormona antimülleriana. Esta hormona de naturaleza proteica es la responsable de suprimir el desarrollo de los conductos de Müller, estructuras que en la mujer darán lugar al tracto genital femenino (trompas, útero, vagina). La regresión de los conductos de Müller en el embrión masculino comienza poco después de la formación de los cordones espermáticos.
El testículo embrionario comienza a producir testosterona al diferenciarse histológicamente las células de Leydig, lo cual ocurre alrededor de la 9ª semana, poco después de la diferenciación de los cordones espermáticos. Esta testosterona será la responsable de la diferenciación y desarrollo de los genitales internos masculinos (22).
CÉLULAS LEYDIG (Testículo) TST CEREBRO MASCULINO
5a R GENITALES INTERNOS MASC
DHT GENITALES EXTERNOS MASC
CÉLULAS SERTOLI (Testículo) AMH REGRESIÓN CONDUCTOS
MÜLLER
·Diferenciación ovárica
En el 6º mes aproximadamente, las células granulosas primitivas (derivadas de las células de sostén) comienzan a disponerse alrededor de los ovocitos formando una monocapa, dando lugar a los folículos primordiales (16).
A diferencia de lo que ocurre en la gónada masculina, en la que las células de sostén se pueden diferenciar en células de Sertoli en ausencia de células germinales, las células de sostén ováricas sólo se diferencian en células prefoliculares cuando rodean a las células germinales. Se ha comprobado en ratones que la ausencia de línea germinal, las células de soporte no se diferencian y no se forman folículos, lo que provoca la degeneración de las células de soporte y el ovario adquiere el aspecto de cintilla gonadal (39). Es posible que la diferenciación de la gónada en sentido femenino se produzca por la secreción de un factor por las células germinales embrionarias, que actuaría sobre las células de la gónada indiferenciada, haciendo que estas se trasformen en células perifoliculares y se sitúen alrededor de los ovocitos. Por lo tanto, en el ovario se produce una interacción mutua entre las ovogonias y las células de soporte, ya que las primeras necesitan a las segundas para su nutrición, éstas necesitan a las primeras para adquirir su madurez (14).
Aunque la producción de estrógenos no parece fundamental para el normal desarrollo del fenotipo femenino (genitales, ...), sí parece tener un papel en el desarrollo del propio ovario (30).
3. SEXO FENOTÍPICO: DESARROLLO DEL TRACTO GENITAL
Los genitales internos se desarrollan a partir de dos sistemas de conductos presentes tanto en embriones masculinos como en femeninos hasta la 8ª semana de gestación: los conductos de Wolf y los conductos de Müller. Ambos sistemas se encuentran situados a lo largo de la cresta urogenital.
FIGURA GENITINT
También los genitales externos son indistinguibles en ambos sexos hasta la 8ª semana. Están formados por un tubérculo genital anterior flanqueado por dos elevaciones simétricas que rodean al seno urogenital, los pliegues genitales, que a su vez están rodeados por las protuberancias genitales.
FIGURA GENITEXT
·Desarrollo sexual masculino
El primer signo de la diferenciación sexual en sentido masculino es la degeneración de los conductos de Müller en su zona más cercana a los testículos. Este fenómeno ocurre por acción de la hormona antimülleriana (AMH) secretada por las células de Sertoli, que actúa de forma paracrina sobre el conducto de Müller ipsilateral. Este proceso continúa hasta que dichos conductos desaparecen totalmente.
Simultáneamente, los conductos de Wolf se desarrollan por acción de la testosterona producida por el testículo fetal, dando lugar a los elementos propios de los genitales internos masculinos alrededor de la 13ª semana de gestación: epidídimo, conducto deferente, vesículas seminales y próstata (16).
A la vez que se desarrollan los genitales internos se produce la virilización de los genitales externos. Este proceso tiene lugar por la acción de a 5-a-dihidrotestosterona (5-a-DHT) sobre las estructuras genitales indiferenciadas. Esta DHT surge de la trasformación de la testosterona por la 5-a-reductasa en el mismo sitio en el que va a actuar. El tubérculo genital se alarga, dando lugar al pene, mientras que los pliegues genitales se fusionan para formar el rafe escrotal. Las protuberancias genitales formarán las bolsas escrotales, en las que se alojarán los testículos una vez hayan descendido desde su posición original en el abdomen (16).
El proceso de diferenciación genital masculina requiere pues una acción específica estimulante sobre los conductos de Wolf, dependiente de la testosterona, y otra inhibidora sobre los conductos de Müller, mediada por la AMH. Es, por tanto, un proceso activo.
Todos estos procesos pueden sufrir alteraciones a distintos niveles. La ausencia de receptores para andrógenos, aunque el individuo sea XY y tenga testículos funcionantes, determina que ni la testosterona ni la DHT podrán ejercer su acción sobre los genitales internos y externos. Estos individuos no desarrolarán los conductos de Wolf, pero tampoco tendrán estructuras derivadas de los conductos de Müller, ya que la AMH sí que se produce y ejerce su función; por tanto, sus genitales externos tendrán aspecto femenino. En cambio, un individuo XY con déficit de 5-a-reductasa tendrá producción de testosterona, que actuará sobre los conductos de Wolf, y de AMH, que provocará la regresión de los conductos de Müller, por lo que presentará genitales internos masculinos; pero, al no poder ejercer su acción la DHT, los genitales externos tendrán aspecto femenino.
·Desarrollo sexual femenino
El desarrollo de los genitales en sentido femenino tiene lugar en ausencia del efecto de la AMH. Podríamos decir, por tanto, que es un desarrollo “por defecto”.
El tracto genital femenino deriva de los conductos de Müller. Su porción cefálica formará las trompas de Falopio , mientras que la región caudal se fusiona con la contrqlateral para dar lugar al útero y a la zona superior de la vagina. El resto de la vagina deriva del ectodermo situado en el punto de unión entre los conductos de Müller y el seno urogenital. En la mujer, debido a la ausencia de testosterona, los conductos de Wolf regresan, quedando sólo unos rudimentos afuncionales.
La ausencia de DHT determina que los genitales externos apenas sufran modificaciones. Las protuberancias genitales darán lugar a los labios mayores, mientras que los pliegues genitales formarán los labio menores, y el tubérculo genital, el clítoris.
4. DIFERENCIACIÓN SEXUAL DEL CEREBRO
La diferenciación sexual del cerebro tiene lugar en una etapa temprana de la vida y en ella intervienen las hormonas gonadales. Las hormonas sexuales son esteroides que cruzan fácilmente la barrera hematoencefálica y actúan sobre diferentes poblaciones neuronales. La acción de estas hormonas sobre el cerebro durante un periodo crítico produce una serie de efectos irreversibles sobre la estructura cerebral y, por tanto, sobre comportamiento que persisten durante toda la vida. De este modo se ha observado como en una serie de anomalías hormonales humanas aparece una divergencia de los patrones cognitivos sexuales típicos. Por ejemplo, en el caso de la hiperplasia adrenal congénita, en el que las chicas que padecen esta enfermedad se encuentran expuestas a un exceso de andrógenos antes del nacimiento, presentan signos de masculinización en su comportamiento.
El comportamiento humano en general, no sólo el sexual o reproductivo, es diferente en ambos sexos. Los hombres y mujeres difieren entre sí, por ejemplo, en sus capacidades cognitivas; se sabe que los hombres, en general son superiores en una serie de tareas espaciales y las mujeres en contraste destacan en la memorización de palabras y objetos. Además de diferencias en las capacidades cognitivas se conocen diferencias en las capacidades motoras, y en aspectos comportamentales y fisiológicos. Todas estas diferencias tienen su base en el dimorfismo sexual de la estructura morfo-funcional del sistema nervioso central.
Para analizar el comportamiento sexualmente dimórfico del humano, hay que tener en cuenta tres grandes categorías:
1. La IDENTIDAD de género, que se define como la identificación de uno mismo como varón o mujer.
2. La CONDUCTA de género, que engloba los aspectos del comportamiento en los cuales varones y mujeres son diferentes según la cultura y la etapa histórica.
3. La ORIENTACIÓN sexual que determina la elección de compañero sexual y que puede ser homo, hetero o bisexual.
En este capítulo analizaremos la función de las hormonas gonadales en el desarrollo y la diferenciación cerebral que determinará la identidad sexual. Posteriormente se mostrará la existencia de ciertas alteraciones hormonales que nos dan pistas sobre la importante función de las hormonas sobre la conducta y orientación sexual. Y por último se expondrá la posible implicación de los genes en la orientación sexual y los fundamentos psicosociales de la identidad sexual.
4.1. HORMONAS GONADALES Y DIFERENCIACIÓN SEXUAL DEL CEREBRO
Las acciones de las hormonas gonadales sobre el sistema nervioso se pueden clasificar en acciones organizadoras y acciones activadoras (2). Las primeras son acciones que se llevan a cabo durante el desarrollo ontogénetico y son irreversibles. Mientras que las acciones activadoras son acciones transitorias y reversibles que se producen a lo largo de la vida. Durante el desarrollo del sistema nervioso central existe una etapa específica en la que las neuronas son más sensibles a los esteroides sexuales, esta etapa varía según las especies. Durante este periodo las hormonas gonadales van a ejercer una influencia organizadora de la estructura neural, llevando a cabo el dimorfismo sexual cerebral.
De esta forma las hormonas gonadales regulan diversos aspectos del desarrollo neuronal en determinadas áreas del cerebro. Por ejemplo, pueden determinar la existencia de un número diferente de neuronas en el adulto, promover la supervivencia o la muerte neuronal en ciertas regiones, pueden afectar el crecimiento de prolongaciones neuronales, dendritas y axones, y al el establecimiento de conexiones mutuas (27). Estas y muchas funciones las realizan los esteroides actuando sobre sus receptores, sobre la membrana plasmática directamente o sobre el conjunto de células que componen la astroglía.
La función que ejercen los esteroides sexuales sobre la estructura y función del cerebro depende el número y distribución de los receptores de estas hormonas en el mismo. En el cerebro de rata durante el periodo neonatal existen receptores a esteroides sexuales, estrógenos y andrógenos, con concentración y distribución diferentes a los del animal adulto. Pero además de las funciones mediadas por sus receptores se conoce que los esteroides pueden actuar directamente a través de interacciones con la membrana celular, induciendo cambios específicos de permeabilidad, polaridad y de alteración de su ultraestructura (19).
Otro de los mecanismos de acción de los esteroides es mediante sus efectos mitógenicos sobre el sistema nervioso central en desarrollo, bien de forma directa o a través de la estimulación de factores de crecimiento, actúan como neuronotróficos y promotores del desarrollo neurítico. Este efecto trófico de los esteroides sobre el sistema nervioso central en desarrollo señala la importancia de estas hormonas al margen de su papel en la diferenciación sexual.
Recientemente se ha visto la importante función que la astroglía desempeña en el desarrollo y diferenciación sexual del cerebro. Es un elemento celular muy importante, que se encuentran envolviendo a las neuronas regulando su desarrollo y función (18). La astroglía está relacionada con la formación y mantenimiento de las conexiones neuronales además de regular la cantidad de membrana disponible para la formación de contactos sinápticos. Se ha demostrado que los niveles perinatales de testosterona determinan la densidad de ramificaciones astrogliales en el núcleo arcuato (39).
El cerebro es el lugar donde se establecen las diferencias sexuales en el control neuroendocrino y la conducta sexual. Una de las diferencias neuroendocrinas más estudiadas es la del control de la función hipofisaria, y la secreción de gonadotrofinas. La zona del hipotálamo que regula la secreción de las gonadotrofinas, es el núcleo arcuato. La regulación de la secreción de las hormonas gonadales es diferente en cada sexo, en el macho la secreción de gonadotrofinas es tónica, mientras que en la hembra adulta la secreción es cíclica. Estas diferencias se establecen en los primeros estadios de vida y vienen determinadas por el ambiente hormonal predominante.
·Diferenciación masculina del cerebro
La testosterona producida por el testículo durante la etapa fetal tiene un papel fundamental en estos procesos organizadores y de diferenciación sexual del cerebro masculino. De esta forma si se transplanta un testículo en una rata hembra en los primeros días de vida, desarrolla un patrón de secreción de gonadotrofinas masculino. Y al contrario, la castración de machos determina un patrón de secreción de gonadotrofinas femenino. Pero las acciones de las hormonas sexuales sobre el cerebro no solo afectan al sistema endocrino y a la conducta sexual, sino que se distribuyen por todo el cerebro y son muy variadas (16). La testosterona llega al cerebro, en donde puede actuar directamente o convertirse en estradiol (37). Este pico de secreción de testosterona y su posible conversión intracerebral en estradiol juegan un papel decisivo en el proceso de diferenciación sexual masculina del cerebro. Algunos autores piensan que los andrógenos serían aromatizados a estrógenos en el cerebro y estos serían los responsables de la masculinización. De esta forma si se administra un andrógeno no aromatizable, como por ejemplo, la dihidrotestosterona, no ejerce ningún efecto sobre la masculinización cerebral. Y si se administra un antiestrógeno se observa como se bloquea el efecto masculinizante de la testosterona en el cerebro. Por tanto, el patrón de diferenciación cerebral masculino sería el resultante de la acción de la testosterona y de su metabolito estradiol. Sin embargo, esto no está del todo claro como se verá a continuación
·Diferenciación femenina del cerebro
Existen dos posibles modelos que explican la diferenciación femenina del cerebro. Según al modelo divergente (o cualitativo), el sistema nervioso central es inherentemente femenino y permanece como tal a no ser que exista una inducción hormonal derivada de los testículos que lo masculinice. El cerebro del feto hembra estaría protegido de los estrógenos mediante la presencia de la alfa fetoproteína (AFP) que funcionalmente secuestraría los estrógenos evitando así su masculinización. Los estrógenos provenientes de la placenta y glándula adrenal se unirían a la AFP con lo cual aparecería la diferenciación en sentido femenino, simplemente por la falta de existencia de andrógenos. Existe otro modelo, denominado continuo o cuantitativo (12), que implica que la diferenciación sexual cerebral en sentido masculino o femenino, es cuestión de cantidad de estrógenos, es decir, no son categorías excluyentes sino parte de una escala continua donde en un extremo aparecería lo puramente masculino y en otro, lo puramente femenino, con estadios intermedios dependientes de una exposición mayor o menor a los esteroides aromatizables. Según este modelo, el cerebro no sería inherentemente femenino y la diferenciación sexual cerebral en este sentido sería un proceso activo resultante de la interacción de niveles moderados de estrógenos sobre un sistema nervioso central indiferenciado. La AFP constituiría una fuente y reservorio de los esteroides, haciéndolos accesibles a las neuronas del sistema nervioso. En cambio, en el caso de la diferenciación cerebral masculina, la concentración de estrógenos intraneuronal sería mucho más elevada, puesto que los estrógenos provendrían no sólo de la unidad materno-placentaria y de la adrenal fetal, al igual que en el caso del feto femenino, sino también a partir de los estrógenos aromatizables sintetizados por el testículo fetal.
4.2. ALTERACIONES EN LA DIFERENCIACIÓN SEXUAL
En determinadas ocasiones el ambiente hormonal en el que se desarrolla el feto es atípico para su sexo genético-gonadal (andrógenos o estrógenos en exceso en mujeres o deficiencia de los mismos en hombres), éstas alteraciones pueden producir problemas en la identidad o conducta sexual del individuo.
·Insensibilidad a andrógenos (AIS) con su variante extrema: TESTÍCULO FEMINIZANTE
Estos individuos, genéticamente 46XY, que poseen testículos productores de testosterona y AMH, sufren una deficiencia parcial o total de los receptores de andrógenos. No existen deficiencias en la síntesis de andrógenos por el testículo, ni en el sistema aromatizador o en los receptores de estrógenos. Fenotípicamente, en el caso del testículo feminizante, no poseen genitales internos y los externos se encuentran feminizados. Al nacer se les asigna el género femenino y son educados como mujeres. La mayoría solicitan ayuda médica al producirse amenorrea en la etapa de la pubertad.
Los estudios realizados con estos individuos intentan evaluar la orientación e identidad psicosexual de los mismos Money y col. (1984), en estudios de seguimiento observó que presentaban una identidad y orientación femenina aunque Gooren y Ketteris (1991) (23) describieron un caso de insensibilidad parcial a andrógenos, que tras la inicial confusión de su género al nacer (inicialmente asignado como varón y después se modificó años más tarde a mujer) presentaba una identidad y orientación sexual masculina.
Esto hace difícil aceptar el proceso de aromatización a estrógenos como proceso previo necesario para la masculinización. En este caso hay suficiente testosterona (que no puede actuar sobre receptores que no existen) pero también estrógenos procedentes de su aromatización que si podrían inducir una diferenciación masculina, y no lo hacen.
·Deficiencia de la 5 alfa reductasa
La ausencia o déficit de esta enzima, encargada de la conversión de la testosterona en 5 alfa dihidrotestosterona, provoca alteraciones en la masculinización de los genitales externos y de otros caracteres somáticos en estos individuos. Su sexo genético es 46 XY y poseen testículos hormonalmente activos. Sus genitales internos son de tipo masculino, presentando ambigüedad al nacer en los externos, debido a la deficiencia de 5 alfa dihidrotestosterona, hecho que condiciona la asignación del género femenino al nacer. Son educados como mujeres. Teóricamente, la diferenciación sexual cerebral habría derivado hacia un sentido masculino. Sin embargo, durante la pubertad, debido al incremento de testosterona, se produce una masculinización de los genitales externos con la aparición de caracteres secundarios típicamente masculinos.
De nuevo, los estudios realizados en estos individuos pretenden analizar la orientación psicosexual particularmente tras la pubertad. Imperato-McGinley y col. (1979) (28), estudian un grupo de quevedoce en la República Dominicana. Postpuberalmente, la mayoría de ellos adoptaron una identidad y orientación sexual masculina. En estudios más recientes (Al-Attia-hm, 1997) (1) realizados sobre un grupo reducido perteneciente a familias Omani interrelacionadas, se observa que un tercio de los individuos mantienen la identidad y conducta sexual asignada tras el nacimiento, un tercio la modifican tras la pubertad masculina, y el tercio restante se mantienen indecisos.
·Hiperplasia adrenal congénita (CAH)
La presencia de efectos enzimáticos en la ruta de producción de glucocorticoides adrenales, produce la desviación de la síntesis hormonal normal. El déficit más frecuente (déficit de la 21 hidroxilasa) provoca un incremento de androstediona y testosterona, principalmente, provocando una virilización del feto femenino (genotípicamente 46XX, con ovarios, y un sexo cerebral en teoría masculinizado) con una ambigüedad en los genitales externos variable. Dependiendo de dicho grado de ambigüedad, el género y la educación desde nacimiento será variable.
Money y col. (1977, 1984, 1987), estudiaron grupos de mujeres con CAH y observaron que en el momento del nacimiento se les asignaba el sexo femenino, adoptaban una identidad sexual femenina pero tenían tendencia a mostrar un rol sexual más masculinizado y en un 37% presentaban tendencias homosexuales o bisexuales. En cambio, las que eran identificadas como varones, mantenían una identidad, orientación y rol sexual típicamente masculino.
Dörner y col. (1991) (13) comparan grupos de mujeres homosexuales y transexuales (mujer a hombre) con heterosexuales, donde se vio que en mujeres homosexuales existía un incremento significativo de 21 deoxicortisol después de la estimulación con ACTH, más marcado aún en los transexuales, comparando con el grupo control. Esto podría sugerir la posibilidad de déficit enzimáticos parciales en la cascada esteroidogénica adrenal de estos individuos.
Zucker-Kj (1996) (48) intenta analizar le influencia socioambiental en estas mujeres. Para ello, compara mujeres con CAH, con sus hermanas o primas sin CAH y controles. Observa que los individuos con CAH mostraban un rol masculino en su comportamiento, se sentían menos confortables desde la niñez con su feminidad, desarrollaban una proporción menor de fantasías heterosexuales y un número menor de experiencias con varones.
Es posible que las formas heterocigotas de CAH (5-10%) presenten una mayor predisposición a la homosexualidad o transexualismo si afectan a la madre o al feto. Si estas personas son tratadas tempranamente con cortisol sólo se incrementa moderadamente la homo/transexualidad a diferencia de las no tratadas en las que se incrementa mucho más.
4.3. GENÉTICA Y ORIENTACIÓN SEXUAL
Existen diferentes estudios que postulan que la orientación sexual tiene un importante componente genético, de ellos destacamos:
·Estudios de familia
Los primeros estudios que buscaron una posible base genética de la homosexualidad se basaron en la existencia de familias con alta frecuencia de homosexuales en su árbol genealógico. Observaron que la incidencia de homosexuales en el árbol genealógico se daba en la rama materna. Esto significaba que el posible gen de la homosexualidad se heredaba de madres a hijos, es decir, las mujeres eran las portadoras. Lo que limitaba el estudio al cromosoma X, que es el que dona la madre al hijo. (4,5)
·Estudios con monocigotos (gemelos)
El estudio de los gemelos es una de las maneras de analizar la posible heredabilidad de una cualidad cualquiera. Conociendo la concordancia con la que se presenta una característica en gemelos podemos conocer si esta cualidad tiene un componente mayoritariamente genético o ambiental
Bailey y Pillard en 1991 (6) realizaron un estudio de concordancia entre gemelos, mellizos y hermanos adoptivos. Sus resultados apoyan la teoría de que la homosexualidad tiene un importante componente genético, y éste vendría a suponer un 50%.
En uno de los últimos estudios, publicado en el 2000, Kirk y colaboradores (31) analizaron la concordancia entre gemelos, mellizos y hermanos de ambos sexos. Estimaron la heredabilidad de la orientación sexual de un 50-60% en mujeres y de aproximadamente un 30% en varones.
·Estudios con la mosca de la fruta Drosophila melanogaster
Una forma alternativa para investigar las posibles bases biológicas de la orientación sexual es usando modelos animales que permitan una manipulación experimental sencilla y que posean un comportamiento complejo, como lo es la mosca de la fruta Drosophila melanogaster.
Un alto número de mutantes, con respecto al comportamiento reproductivo, han sido aislados y caracterizados (47). Estas mutaciones definen genes esenciales para el comportamiento reproductivo normal. De estos estudios se deduce que el comportamiento sexual es heredable y puede ser cambiado por manipulación genética.
4.4. FUNDAMENTOS PSICOSOCIALES DE LA IDENTIDAD SEXUAL
Es incuestionable, incluso para los más “biologicistas”, la importancia de diversos factores psicológicos y socioculturales en la génesis y desarrollo de la identidad sexual y las conductas de género.
Es importante destacar el papel que juega la familia en este proceso, como primer contexto de socialización que es. El sexo del hijo determina la generación de expectativas en los padres, expectativas derivadas directamente de los estereotipos de género. Los padres esperaran que éste “vaya a ser” o “vaya a comportarse” de determinada forma en función de su sexo.
También influye el sexo del hijo en cómo sus padres le perciben. Consideran a los niños más fuertes, duros y robustos, con mejor capacidad de coordinación; las niñas, en cambio, son percibidas como más suaves, frágiles y delicadas.
Estas expectativas y esta diferente percepción que se tiene de los niños y de las niñas determinan, a su vez, la forma de interacción de los padres con sus hijos y los diferentes mecanismos de socialización. Haciendo que los padres tiendan a dirigir el comportamiento de los hijos para adaptarlo a los estereotipos de género.
El padre es el agente socializador que juega un papel más decisivo en la adquisición de los roles de género. Es el principal protagonista de una serie de estrategias educativas esenciales en el fomento o control de conductas relacionadas con la afectividad y la expresividad (15).
BIBLIOGRAFIA
(1) Al-Attia-HM. Male pseudohermaphroditism due to alpha reductase-2 deficiency in a Arab kindred. Postgra. Med. Journal. 1997 ; 73(866):802-807.
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CARMEN CASTILLO ROBLES
TERESA PRIEGO CUADRA
JESÚS A.FERNÁNDEZ-TRESGUERRES
Dpto. Fisiología. Facultad de Medicina. U.C.M.
La diferenciación sexual en los mamíferos es un proceso secuencial que se inicia con la unión de los gametos femenino y masculino, que determinará el sexo cromosómico. Los cromosomas contienen la información necesaria para decidir el sexo gonadal, el cual a su vez será el responsable de las distintas secreciones hormonales (estrógenos o andrógenos). Estas secreciones actuarán sobre diversas estructuras fetales indiferenciadas, produciéndose así la diferenciación de los genitales externos e internos y del cerebro, lo cual dará lugar finalmente al fenotipo, identidad sexual, habilidades y comportamientos masculinos o femeninos (16).
En este proceso, cada fase depende de la anterior y, en condiciones normales, coinciden el sexo cromosómico, el gonadal, el fenotípico y la identidad sexual. Pero es posible que ocurran alteraciones en alguna de estas fases, ya sean intrínsecas al proceso (alteraciones genéticas,...) o debidas a la actuación de factores exógenos (administración de hormonas a la mujer gestante, ...), lo cual provocará una discordancia en algún de estos puntos.
A continuación revisaremos este proceso y los elementos que lo integran.
1. EL SEXO CROMOSÓMICO: DETERMINACIÓN SEXUAL
Básicamente, podríamos decir que la unión de dos gametos que contengan un cromosoma sexual X dará lugar a un embrión XX, que desarrollará ovarios, mientras que la unión de un gameto X con uno que contenga el cromosoma Y originará un embrión XY, que tendrá testículos. Por tanto, parece evidente que es necesaria la presencia de un cromosoma Y para el desarrollo testicular, ya que la ausencia de este cromosoma dará lugar a una diferenciación gonadal en sentido femenino.
Pero el proceso no es tan sencillo. Se sabe que, aunque el ovario no necesita ningún factor determinante para su diferenciación, se necesitan dos cromosomas X para su correcto desarrollo. Así, las mujeres con Síndrome de Turner (XO) suelen carecer de ovarios funcionales, y en su lugar presentan unas estructuras conocidas como cintillas gonadales. Por otra parte, la presencia de más de un cromosoma X en el varón impide el normal desarrollo de sus testículos, como ocurre en el Síndrome de Klinefelter (XXY); posiblemente, el cromosoma X en exceso impide por algún mecanismo el desarrollo de los gametos masculinos (36).
Todos estos elementos nos indican que para la determinación sexual en sentido masculino es imprescindible la presencia de determinado gen o grupo de genes del cromosoma Y; es decir, el cromosoma Y ha de tener en su secuencia algún elemento inductor del desarrollo testicular. Pero también serán necesarios otros genes del cromosoma X y autosómicos para un correcto desarrollo gonadal. Incluso probablemente también intervengan otros genes en fases previas al inicio de la determinación/diferenciación gonadal, encargados de proporcionar un medio apropiado para la correcta expresión de los genes del cromosoma Y responsables de la determinación sexual (39,40).
· El gen SRY
A finales de los años 70 surgió una teoría que defendía que el elemento responsable del desarrollo de la gónada indiferenciada en sentido masculino era un antígeno de histocompatibilidad denominado HY, cuyo gen se encontraba en el brazo corto del cromosoma Y (45). Hoy se sabe que este antígeno no está relacionado con el proceso de diferenciación sexual, gracias al descubrimiento de ratones macho con testículo carentes de antígeno HY. Ni si quiera su gen se encuentra en el brazo corto del comosoma Y, sino en el largo (8).
Diversos estudios genéticos en varones XX (26) y mujeres XY han permitido delimitar la zona del cromosoma Y considerada responsable de la determinación sexual. En el brazo corto del cromosoma Y, próximo a la región pseudoautosómica, en la zona distal final de la región 1A1, se ha localizado el gen en cuestión, denominado SRY (Sex determinant Region of chromosome Y) (9,41,44). Existen un gen semejante en el ratón, denominado Sry (24), que presenta una analogía con SRY del 80%. La introducción de este gen Sry en embriones de ratón XX da lugar al desarrollo de testículos (25,32).
El gen SRY codifica una proteína (también conocida como TDF -Testicular Determinig Factor-) de 204 aminoácidos que pertenence a un subconjunto de genes denominados SOX, que forman parte de una superfamilia de proteínas con secuencias HMG (dominio de 79 aminoácidos, altamente básico) (11,38). Estas secuencias HMG son las responsables de la unión de la proteína con secuencias específicas de DNA (17,43). Es sorprendente comprobar que el gen SRY, a diferencia de lo que cabría pensar, no está muy conservada a lo largo de la escala evolutiva. Las secuencias de este gen de humanos, ratones y marsupiales no contienen homologías significativas, salvo las regiones HMG (46). Este hecho hace pensar que son estas regiones las que tienen mayor importancia funcional.
Parece que en la diferenciación gonadal masculina intervienen gran número de genes, tanto autosómicos como de los cromosomas sexuales. El gen SRY sería el “iniciador” de una cascada de expresión de diversos genes, que dará finalmente lugar a la trasformación de la gónada totipotencial en testículo. Probablemente, esta proteína actúa regulando la trascripción de determinados genes, facilitando o dificultando la aproximación de ciertas secuencias de DNA y los factores ligados a ellas (16).
La actividad biológica de SRY debe producirse antes de que la gónada en desarrollo se diferencie como testículo, o mientras ésta se está produciendo. En ratón, mediante PCR, se ha visto que el gen Sry se expresa en las crestas genitales a los 10,5 y 11,5 días tras el coito, siendo a partir del día 12 cuando comienzan a detectarse diferencias morfológicas entre los esbozos gonadales de embriones XX y XY (32). En humanos, se supone que el gen SRY se expresa hacia la 6ª semana de gestación.
Posiblemente, el SRY actuaría sobre las células gonadales no germinales, facilitando su trasformación en células de Sertoli.
Una desigual recombinación meiótica entre los cromosomas sexuales X e Y podría dar lugar a gametos X que tuvieran el gen SRY, que podrían dar lugar a embriones XX con testículos, y gametos Y sin SRY, que originarían individuos XY con ovarios. También es posible que ocurra una mutación espontánea en el gen SRY, dando lugar a una mujer XY. La mayoría de estas mutaciones tienen lugar sobre secuencias HMG, lo cual demuestra la importancia de estas secuencias en la funcionalidad de la proteína. El 15-20% de las mujeres XY presentan una mutación en SRY (39).
FIGURA SRY
Se ha postulado la existencia de genes determinantes de la diferenciación gonadal en sentido ovárico, aunque esta teoría no ha podido ser demostrada (7). Esta teoría afirma que los genes responsables de la difenerenciación gonadal masculina se activarían en los individuos XY antes de que lo hagan estos genes determinantes del ovario y los silenciarían. Los individuos XX carecen de SRY, por lo que estos genes “ováricos” no se inactivarían y se expresarían normalmente, dando lugar a la trasformación de la gónada indiferenciada en ovario. Por otra parte, es conocida la exisencia de trastornos de la función ovárica y la ausencia de células germinales en mujeres XO, aunque los fetos XO sí tienen línea germinal (42). Este hecho hace pensar en la necesidad de dos cromosomas X para el mantenimiento de las células germinales femeninas.
SRY
Å
CELULA DE SERTOLI
CELULA DE LEYDIG
Å
ENZIMAS TESTICULARES/ADRENALES AMH
Ä
ANDROGENOS-TESTOSTERONA
5a R DESARROLLO MÜLLER
R-TST DHT
MADURACIÓN WOLF FENOTIPO
MASCULINO
GENITALES EXTERNOS
2. EL SEXO GONADAL
La gónada indiferenciada aparece en la 4ª semana de gestación como un engrosamiento bilateral del epitelio celómico adyacente al riñón mesonéfrico, en la cresta urogenital.
FIGURA CRESTA
Los elementos celulares de la gónada primitiva tienen un doble origen. Por una parte, las células germinales primordiales, precursoras de los gametos, derivan de células posiblemente ectodérmicas localizadas inicialmente en la zona del saco vitelino y el alantoides, las cuales comienzan su migración hacia la gónada en la 4ª semana de gestación (20,34). Parece que la futura gónada secreta una sustancia difusible que atraería quimiotácticamente a las células germinales primordiales (21,33). En esa migración también parece jugar un papel importante la interacción entre estas células y la matriz extracelular de los tejidos por los que discurren en su migración. Las demás células gonadales son derivados mesodérmicos de la cresta urogenital (3,10).
En la 5ª-6ª semana, la gónada primitiva se compone de tres tipos celulares: células germinales; células de sostén, derivadas del epitelio celómico de la cresta urogenital, que darán lugar a las células de Sertoli testiculares y a las células de la granulosa ováricas; y células del estroma o intersticiales, derivadas del mesénquima de la cresta urogenital.
Parece existir una diferencia clara ente la morfogénesis del testículo y la del ovario. Mientras que las células de soporte testiculares parecen diferenciarse normalmente en ausencia de células germinales, éstas son necesarias para una normal diferenciación ovárica.
· Desarrollo testicular.
No parece que la diferenciación de la gónada primitiva masculina dependa totalmente de su colonización por las células germinales, ya que la destrucción de dichas células antes de que lleguen a la cresta genital no impide el desarrollo de la gónada. Por tanto, parece que las células somáticas de la gónada indiferenciada son capaces de desarrollarse como testículo por sí mismas (16,35).
El primer signo de dimorfismo sexual gonadal es la agregación de las células de Sertoli primitivas para formar los cordones espermáticos en el testículo, lo cual ocurre en la 6ª semana (29). Estos cordones tienen en su centro las células germinales primordiales, y las células de Sertoli se disponen rodeándolas. Estas células de Sertoli, además de formar los cordones espermáticos, tienen otra importante función: producir la hormona antimülleriana. Esta hormona de naturaleza proteica es la responsable de suprimir el desarrollo de los conductos de Müller, estructuras que en la mujer darán lugar al tracto genital femenino (trompas, útero, vagina). La regresión de los conductos de Müller en el embrión masculino comienza poco después de la formación de los cordones espermáticos.
El testículo embrionario comienza a producir testosterona al diferenciarse histológicamente las células de Leydig, lo cual ocurre alrededor de la 9ª semana, poco después de la diferenciación de los cordones espermáticos. Esta testosterona será la responsable de la diferenciación y desarrollo de los genitales internos masculinos (22).
CÉLULAS LEYDIG (Testículo) TST CEREBRO MASCULINO
5a R GENITALES INTERNOS MASC
DHT GENITALES EXTERNOS MASC
CÉLULAS SERTOLI (Testículo) AMH REGRESIÓN CONDUCTOS
MÜLLER
·Diferenciación ovárica
En el 6º mes aproximadamente, las células granulosas primitivas (derivadas de las células de sostén) comienzan a disponerse alrededor de los ovocitos formando una monocapa, dando lugar a los folículos primordiales (16).
A diferencia de lo que ocurre en la gónada masculina, en la que las células de sostén se pueden diferenciar en células de Sertoli en ausencia de células germinales, las células de sostén ováricas sólo se diferencian en células prefoliculares cuando rodean a las células germinales. Se ha comprobado en ratones que la ausencia de línea germinal, las células de soporte no se diferencian y no se forman folículos, lo que provoca la degeneración de las células de soporte y el ovario adquiere el aspecto de cintilla gonadal (39). Es posible que la diferenciación de la gónada en sentido femenino se produzca por la secreción de un factor por las células germinales embrionarias, que actuaría sobre las células de la gónada indiferenciada, haciendo que estas se trasformen en células perifoliculares y se sitúen alrededor de los ovocitos. Por lo tanto, en el ovario se produce una interacción mutua entre las ovogonias y las células de soporte, ya que las primeras necesitan a las segundas para su nutrición, éstas necesitan a las primeras para adquirir su madurez (14).
Aunque la producción de estrógenos no parece fundamental para el normal desarrollo del fenotipo femenino (genitales, ...), sí parece tener un papel en el desarrollo del propio ovario (30).
3. SEXO FENOTÍPICO: DESARROLLO DEL TRACTO GENITAL
Los genitales internos se desarrollan a partir de dos sistemas de conductos presentes tanto en embriones masculinos como en femeninos hasta la 8ª semana de gestación: los conductos de Wolf y los conductos de Müller. Ambos sistemas se encuentran situados a lo largo de la cresta urogenital.
FIGURA GENITINT
También los genitales externos son indistinguibles en ambos sexos hasta la 8ª semana. Están formados por un tubérculo genital anterior flanqueado por dos elevaciones simétricas que rodean al seno urogenital, los pliegues genitales, que a su vez están rodeados por las protuberancias genitales.
FIGURA GENITEXT
·Desarrollo sexual masculino
El primer signo de la diferenciación sexual en sentido masculino es la degeneración de los conductos de Müller en su zona más cercana a los testículos. Este fenómeno ocurre por acción de la hormona antimülleriana (AMH) secretada por las células de Sertoli, que actúa de forma paracrina sobre el conducto de Müller ipsilateral. Este proceso continúa hasta que dichos conductos desaparecen totalmente.
Simultáneamente, los conductos de Wolf se desarrollan por acción de la testosterona producida por el testículo fetal, dando lugar a los elementos propios de los genitales internos masculinos alrededor de la 13ª semana de gestación: epidídimo, conducto deferente, vesículas seminales y próstata (16).
A la vez que se desarrollan los genitales internos se produce la virilización de los genitales externos. Este proceso tiene lugar por la acción de a 5-a-dihidrotestosterona (5-a-DHT) sobre las estructuras genitales indiferenciadas. Esta DHT surge de la trasformación de la testosterona por la 5-a-reductasa en el mismo sitio en el que va a actuar. El tubérculo genital se alarga, dando lugar al pene, mientras que los pliegues genitales se fusionan para formar el rafe escrotal. Las protuberancias genitales formarán las bolsas escrotales, en las que se alojarán los testículos una vez hayan descendido desde su posición original en el abdomen (16).
El proceso de diferenciación genital masculina requiere pues una acción específica estimulante sobre los conductos de Wolf, dependiente de la testosterona, y otra inhibidora sobre los conductos de Müller, mediada por la AMH. Es, por tanto, un proceso activo.
Todos estos procesos pueden sufrir alteraciones a distintos niveles. La ausencia de receptores para andrógenos, aunque el individuo sea XY y tenga testículos funcionantes, determina que ni la testosterona ni la DHT podrán ejercer su acción sobre los genitales internos y externos. Estos individuos no desarrolarán los conductos de Wolf, pero tampoco tendrán estructuras derivadas de los conductos de Müller, ya que la AMH sí que se produce y ejerce su función; por tanto, sus genitales externos tendrán aspecto femenino. En cambio, un individuo XY con déficit de 5-a-reductasa tendrá producción de testosterona, que actuará sobre los conductos de Wolf, y de AMH, que provocará la regresión de los conductos de Müller, por lo que presentará genitales internos masculinos; pero, al no poder ejercer su acción la DHT, los genitales externos tendrán aspecto femenino.
·Desarrollo sexual femenino
El desarrollo de los genitales en sentido femenino tiene lugar en ausencia del efecto de la AMH. Podríamos decir, por tanto, que es un desarrollo “por defecto”.
El tracto genital femenino deriva de los conductos de Müller. Su porción cefálica formará las trompas de Falopio , mientras que la región caudal se fusiona con la contrqlateral para dar lugar al útero y a la zona superior de la vagina. El resto de la vagina deriva del ectodermo situado en el punto de unión entre los conductos de Müller y el seno urogenital. En la mujer, debido a la ausencia de testosterona, los conductos de Wolf regresan, quedando sólo unos rudimentos afuncionales.
La ausencia de DHT determina que los genitales externos apenas sufran modificaciones. Las protuberancias genitales darán lugar a los labios mayores, mientras que los pliegues genitales formarán los labio menores, y el tubérculo genital, el clítoris.
4. DIFERENCIACIÓN SEXUAL DEL CEREBRO
La diferenciación sexual del cerebro tiene lugar en una etapa temprana de la vida y en ella intervienen las hormonas gonadales. Las hormonas sexuales son esteroides que cruzan fácilmente la barrera hematoencefálica y actúan sobre diferentes poblaciones neuronales. La acción de estas hormonas sobre el cerebro durante un periodo crítico produce una serie de efectos irreversibles sobre la estructura cerebral y, por tanto, sobre comportamiento que persisten durante toda la vida. De este modo se ha observado como en una serie de anomalías hormonales humanas aparece una divergencia de los patrones cognitivos sexuales típicos. Por ejemplo, en el caso de la hiperplasia adrenal congénita, en el que las chicas que padecen esta enfermedad se encuentran expuestas a un exceso de andrógenos antes del nacimiento, presentan signos de masculinización en su comportamiento.
El comportamiento humano en general, no sólo el sexual o reproductivo, es diferente en ambos sexos. Los hombres y mujeres difieren entre sí, por ejemplo, en sus capacidades cognitivas; se sabe que los hombres, en general son superiores en una serie de tareas espaciales y las mujeres en contraste destacan en la memorización de palabras y objetos. Además de diferencias en las capacidades cognitivas se conocen diferencias en las capacidades motoras, y en aspectos comportamentales y fisiológicos. Todas estas diferencias tienen su base en el dimorfismo sexual de la estructura morfo-funcional del sistema nervioso central.
Para analizar el comportamiento sexualmente dimórfico del humano, hay que tener en cuenta tres grandes categorías:
1. La IDENTIDAD de género, que se define como la identificación de uno mismo como varón o mujer.
2. La CONDUCTA de género, que engloba los aspectos del comportamiento en los cuales varones y mujeres son diferentes según la cultura y la etapa histórica.
3. La ORIENTACIÓN sexual que determina la elección de compañero sexual y que puede ser homo, hetero o bisexual.
En este capítulo analizaremos la función de las hormonas gonadales en el desarrollo y la diferenciación cerebral que determinará la identidad sexual. Posteriormente se mostrará la existencia de ciertas alteraciones hormonales que nos dan pistas sobre la importante función de las hormonas sobre la conducta y orientación sexual. Y por último se expondrá la posible implicación de los genes en la orientación sexual y los fundamentos psicosociales de la identidad sexual.
4.1. HORMONAS GONADALES Y DIFERENCIACIÓN SEXUAL DEL CEREBRO
Las acciones de las hormonas gonadales sobre el sistema nervioso se pueden clasificar en acciones organizadoras y acciones activadoras (2). Las primeras son acciones que se llevan a cabo durante el desarrollo ontogénetico y son irreversibles. Mientras que las acciones activadoras son acciones transitorias y reversibles que se producen a lo largo de la vida. Durante el desarrollo del sistema nervioso central existe una etapa específica en la que las neuronas son más sensibles a los esteroides sexuales, esta etapa varía según las especies. Durante este periodo las hormonas gonadales van a ejercer una influencia organizadora de la estructura neural, llevando a cabo el dimorfismo sexual cerebral.
De esta forma las hormonas gonadales regulan diversos aspectos del desarrollo neuronal en determinadas áreas del cerebro. Por ejemplo, pueden determinar la existencia de un número diferente de neuronas en el adulto, promover la supervivencia o la muerte neuronal en ciertas regiones, pueden afectar el crecimiento de prolongaciones neuronales, dendritas y axones, y al el establecimiento de conexiones mutuas (27). Estas y muchas funciones las realizan los esteroides actuando sobre sus receptores, sobre la membrana plasmática directamente o sobre el conjunto de células que componen la astroglía.
La función que ejercen los esteroides sexuales sobre la estructura y función del cerebro depende el número y distribución de los receptores de estas hormonas en el mismo. En el cerebro de rata durante el periodo neonatal existen receptores a esteroides sexuales, estrógenos y andrógenos, con concentración y distribución diferentes a los del animal adulto. Pero además de las funciones mediadas por sus receptores se conoce que los esteroides pueden actuar directamente a través de interacciones con la membrana celular, induciendo cambios específicos de permeabilidad, polaridad y de alteración de su ultraestructura (19).
Otro de los mecanismos de acción de los esteroides es mediante sus efectos mitógenicos sobre el sistema nervioso central en desarrollo, bien de forma directa o a través de la estimulación de factores de crecimiento, actúan como neuronotróficos y promotores del desarrollo neurítico. Este efecto trófico de los esteroides sobre el sistema nervioso central en desarrollo señala la importancia de estas hormonas al margen de su papel en la diferenciación sexual.
Recientemente se ha visto la importante función que la astroglía desempeña en el desarrollo y diferenciación sexual del cerebro. Es un elemento celular muy importante, que se encuentran envolviendo a las neuronas regulando su desarrollo y función (18). La astroglía está relacionada con la formación y mantenimiento de las conexiones neuronales además de regular la cantidad de membrana disponible para la formación de contactos sinápticos. Se ha demostrado que los niveles perinatales de testosterona determinan la densidad de ramificaciones astrogliales en el núcleo arcuato (39).
El cerebro es el lugar donde se establecen las diferencias sexuales en el control neuroendocrino y la conducta sexual. Una de las diferencias neuroendocrinas más estudiadas es la del control de la función hipofisaria, y la secreción de gonadotrofinas. La zona del hipotálamo que regula la secreción de las gonadotrofinas, es el núcleo arcuato. La regulación de la secreción de las hormonas gonadales es diferente en cada sexo, en el macho la secreción de gonadotrofinas es tónica, mientras que en la hembra adulta la secreción es cíclica. Estas diferencias se establecen en los primeros estadios de vida y vienen determinadas por el ambiente hormonal predominante.
·Diferenciación masculina del cerebro
La testosterona producida por el testículo durante la etapa fetal tiene un papel fundamental en estos procesos organizadores y de diferenciación sexual del cerebro masculino. De esta forma si se transplanta un testículo en una rata hembra en los primeros días de vida, desarrolla un patrón de secreción de gonadotrofinas masculino. Y al contrario, la castración de machos determina un patrón de secreción de gonadotrofinas femenino. Pero las acciones de las hormonas sexuales sobre el cerebro no solo afectan al sistema endocrino y a la conducta sexual, sino que se distribuyen por todo el cerebro y son muy variadas (16). La testosterona llega al cerebro, en donde puede actuar directamente o convertirse en estradiol (37). Este pico de secreción de testosterona y su posible conversión intracerebral en estradiol juegan un papel decisivo en el proceso de diferenciación sexual masculina del cerebro. Algunos autores piensan que los andrógenos serían aromatizados a estrógenos en el cerebro y estos serían los responsables de la masculinización. De esta forma si se administra un andrógeno no aromatizable, como por ejemplo, la dihidrotestosterona, no ejerce ningún efecto sobre la masculinización cerebral. Y si se administra un antiestrógeno se observa como se bloquea el efecto masculinizante de la testosterona en el cerebro. Por tanto, el patrón de diferenciación cerebral masculino sería el resultante de la acción de la testosterona y de su metabolito estradiol. Sin embargo, esto no está del todo claro como se verá a continuación
·Diferenciación femenina del cerebro
Existen dos posibles modelos que explican la diferenciación femenina del cerebro. Según al modelo divergente (o cualitativo), el sistema nervioso central es inherentemente femenino y permanece como tal a no ser que exista una inducción hormonal derivada de los testículos que lo masculinice. El cerebro del feto hembra estaría protegido de los estrógenos mediante la presencia de la alfa fetoproteína (AFP) que funcionalmente secuestraría los estrógenos evitando así su masculinización. Los estrógenos provenientes de la placenta y glándula adrenal se unirían a la AFP con lo cual aparecería la diferenciación en sentido femenino, simplemente por la falta de existencia de andrógenos. Existe otro modelo, denominado continuo o cuantitativo (12), que implica que la diferenciación sexual cerebral en sentido masculino o femenino, es cuestión de cantidad de estrógenos, es decir, no son categorías excluyentes sino parte de una escala continua donde en un extremo aparecería lo puramente masculino y en otro, lo puramente femenino, con estadios intermedios dependientes de una exposición mayor o menor a los esteroides aromatizables. Según este modelo, el cerebro no sería inherentemente femenino y la diferenciación sexual cerebral en este sentido sería un proceso activo resultante de la interacción de niveles moderados de estrógenos sobre un sistema nervioso central indiferenciado. La AFP constituiría una fuente y reservorio de los esteroides, haciéndolos accesibles a las neuronas del sistema nervioso. En cambio, en el caso de la diferenciación cerebral masculina, la concentración de estrógenos intraneuronal sería mucho más elevada, puesto que los estrógenos provendrían no sólo de la unidad materno-placentaria y de la adrenal fetal, al igual que en el caso del feto femenino, sino también a partir de los estrógenos aromatizables sintetizados por el testículo fetal.
4.2. ALTERACIONES EN LA DIFERENCIACIÓN SEXUAL
En determinadas ocasiones el ambiente hormonal en el que se desarrolla el feto es atípico para su sexo genético-gonadal (andrógenos o estrógenos en exceso en mujeres o deficiencia de los mismos en hombres), éstas alteraciones pueden producir problemas en la identidad o conducta sexual del individuo.
·Insensibilidad a andrógenos (AIS) con su variante extrema: TESTÍCULO FEMINIZANTE
Estos individuos, genéticamente 46XY, que poseen testículos productores de testosterona y AMH, sufren una deficiencia parcial o total de los receptores de andrógenos. No existen deficiencias en la síntesis de andrógenos por el testículo, ni en el sistema aromatizador o en los receptores de estrógenos. Fenotípicamente, en el caso del testículo feminizante, no poseen genitales internos y los externos se encuentran feminizados. Al nacer se les asigna el género femenino y son educados como mujeres. La mayoría solicitan ayuda médica al producirse amenorrea en la etapa de la pubertad.
Los estudios realizados con estos individuos intentan evaluar la orientación e identidad psicosexual de los mismos Money y col. (1984), en estudios de seguimiento observó que presentaban una identidad y orientación femenina aunque Gooren y Ketteris (1991) (23) describieron un caso de insensibilidad parcial a andrógenos, que tras la inicial confusión de su género al nacer (inicialmente asignado como varón y después se modificó años más tarde a mujer) presentaba una identidad y orientación sexual masculina.
Esto hace difícil aceptar el proceso de aromatización a estrógenos como proceso previo necesario para la masculinización. En este caso hay suficiente testosterona (que no puede actuar sobre receptores que no existen) pero también estrógenos procedentes de su aromatización que si podrían inducir una diferenciación masculina, y no lo hacen.
·Deficiencia de la 5 alfa reductasa
La ausencia o déficit de esta enzima, encargada de la conversión de la testosterona en 5 alfa dihidrotestosterona, provoca alteraciones en la masculinización de los genitales externos y de otros caracteres somáticos en estos individuos. Su sexo genético es 46 XY y poseen testículos hormonalmente activos. Sus genitales internos son de tipo masculino, presentando ambigüedad al nacer en los externos, debido a la deficiencia de 5 alfa dihidrotestosterona, hecho que condiciona la asignación del género femenino al nacer. Son educados como mujeres. Teóricamente, la diferenciación sexual cerebral habría derivado hacia un sentido masculino. Sin embargo, durante la pubertad, debido al incremento de testosterona, se produce una masculinización de los genitales externos con la aparición de caracteres secundarios típicamente masculinos.
De nuevo, los estudios realizados en estos individuos pretenden analizar la orientación psicosexual particularmente tras la pubertad. Imperato-McGinley y col. (1979) (28), estudian un grupo de quevedoce en la República Dominicana. Postpuberalmente, la mayoría de ellos adoptaron una identidad y orientación sexual masculina. En estudios más recientes (Al-Attia-hm, 1997) (1) realizados sobre un grupo reducido perteneciente a familias Omani interrelacionadas, se observa que un tercio de los individuos mantienen la identidad y conducta sexual asignada tras el nacimiento, un tercio la modifican tras la pubertad masculina, y el tercio restante se mantienen indecisos.
·Hiperplasia adrenal congénita (CAH)
La presencia de efectos enzimáticos en la ruta de producción de glucocorticoides adrenales, produce la desviación de la síntesis hormonal normal. El déficit más frecuente (déficit de la 21 hidroxilasa) provoca un incremento de androstediona y testosterona, principalmente, provocando una virilización del feto femenino (genotípicamente 46XX, con ovarios, y un sexo cerebral en teoría masculinizado) con una ambigüedad en los genitales externos variable. Dependiendo de dicho grado de ambigüedad, el género y la educación desde nacimiento será variable.
Money y col. (1977, 1984, 1987), estudiaron grupos de mujeres con CAH y observaron que en el momento del nacimiento se les asignaba el sexo femenino, adoptaban una identidad sexual femenina pero tenían tendencia a mostrar un rol sexual más masculinizado y en un 37% presentaban tendencias homosexuales o bisexuales. En cambio, las que eran identificadas como varones, mantenían una identidad, orientación y rol sexual típicamente masculino.
Dörner y col. (1991) (13) comparan grupos de mujeres homosexuales y transexuales (mujer a hombre) con heterosexuales, donde se vio que en mujeres homosexuales existía un incremento significativo de 21 deoxicortisol después de la estimulación con ACTH, más marcado aún en los transexuales, comparando con el grupo control. Esto podría sugerir la posibilidad de déficit enzimáticos parciales en la cascada esteroidogénica adrenal de estos individuos.
Zucker-Kj (1996) (48) intenta analizar le influencia socioambiental en estas mujeres. Para ello, compara mujeres con CAH, con sus hermanas o primas sin CAH y controles. Observa que los individuos con CAH mostraban un rol masculino en su comportamiento, se sentían menos confortables desde la niñez con su feminidad, desarrollaban una proporción menor de fantasías heterosexuales y un número menor de experiencias con varones.
Es posible que las formas heterocigotas de CAH (5-10%) presenten una mayor predisposición a la homosexualidad o transexualismo si afectan a la madre o al feto. Si estas personas son tratadas tempranamente con cortisol sólo se incrementa moderadamente la homo/transexualidad a diferencia de las no tratadas en las que se incrementa mucho más.
4.3. GENÉTICA Y ORIENTACIÓN SEXUAL
Existen diferentes estudios que postulan que la orientación sexual tiene un importante componente genético, de ellos destacamos:
·Estudios de familia
Los primeros estudios que buscaron una posible base genética de la homosexualidad se basaron en la existencia de familias con alta frecuencia de homosexuales en su árbol genealógico. Observaron que la incidencia de homosexuales en el árbol genealógico se daba en la rama materna. Esto significaba que el posible gen de la homosexualidad se heredaba de madres a hijos, es decir, las mujeres eran las portadoras. Lo que limitaba el estudio al cromosoma X, que es el que dona la madre al hijo. (4,5)
·Estudios con monocigotos (gemelos)
El estudio de los gemelos es una de las maneras de analizar la posible heredabilidad de una cualidad cualquiera. Conociendo la concordancia con la que se presenta una característica en gemelos podemos conocer si esta cualidad tiene un componente mayoritariamente genético o ambiental
Bailey y Pillard en 1991 (6) realizaron un estudio de concordancia entre gemelos, mellizos y hermanos adoptivos. Sus resultados apoyan la teoría de que la homosexualidad tiene un importante componente genético, y éste vendría a suponer un 50%.
En uno de los últimos estudios, publicado en el 2000, Kirk y colaboradores (31) analizaron la concordancia entre gemelos, mellizos y hermanos de ambos sexos. Estimaron la heredabilidad de la orientación sexual de un 50-60% en mujeres y de aproximadamente un 30% en varones.
·Estudios con la mosca de la fruta Drosophila melanogaster
Una forma alternativa para investigar las posibles bases biológicas de la orientación sexual es usando modelos animales que permitan una manipulación experimental sencilla y que posean un comportamiento complejo, como lo es la mosca de la fruta Drosophila melanogaster.
Un alto número de mutantes, con respecto al comportamiento reproductivo, han sido aislados y caracterizados (47). Estas mutaciones definen genes esenciales para el comportamiento reproductivo normal. De estos estudios se deduce que el comportamiento sexual es heredable y puede ser cambiado por manipulación genética.
4.4. FUNDAMENTOS PSICOSOCIALES DE LA IDENTIDAD SEXUAL
Es incuestionable, incluso para los más “biologicistas”, la importancia de diversos factores psicológicos y socioculturales en la génesis y desarrollo de la identidad sexual y las conductas de género.
Es importante destacar el papel que juega la familia en este proceso, como primer contexto de socialización que es. El sexo del hijo determina la generación de expectativas en los padres, expectativas derivadas directamente de los estereotipos de género. Los padres esperaran que éste “vaya a ser” o “vaya a comportarse” de determinada forma en función de su sexo.
También influye el sexo del hijo en cómo sus padres le perciben. Consideran a los niños más fuertes, duros y robustos, con mejor capacidad de coordinación; las niñas, en cambio, son percibidas como más suaves, frágiles y delicadas.
Estas expectativas y esta diferente percepción que se tiene de los niños y de las niñas determinan, a su vez, la forma de interacción de los padres con sus hijos y los diferentes mecanismos de socialización. Haciendo que los padres tiendan a dirigir el comportamiento de los hijos para adaptarlo a los estereotipos de género.
El padre es el agente socializador que juega un papel más decisivo en la adquisición de los roles de género. Es el principal protagonista de una serie de estrategias educativas esenciales en el fomento o control de conductas relacionadas con la afectividad y la expresividad (15).
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